La trama se desencadena cuando Constantine es contratado por una mujer llamada Angela (Rachel Weisz), quien busca ayuda para encontrar a su hermana gemela, desaparecida en circunstancias misteriosas. A medida que Constantine se sumerge en el caso, descubre que su propio destino está ligado al de Angela y su hermana, y que él mismo puede ser la clave para prevenir un desastre apocalíptico.